CA Paris, 20 oct. 2023, RG 19/13662

TRIBUNAL JUDICIAIRE DE PARIS

3ème chambre 2ème section

No RG 19/13662 No Portalis 352J-W-B7D-CRFZ3
No MINUTE :

Assignation du : 19 Novembre 2019

JUGEMENT rendu le 20 Octobre 2023 DEMANDERESSES
Société [D] [R] AND COMPANY [R] Corporate Center [Adresse 6]S (USA)
S.A.S.U. [R] FRANCE [Adresse 2] [Adresse 5] [Localité 4]
représentée par Maître [MD] [T] du PARTNERSHIPS HOGAN LOVELLS (PARIS) LLP, avocat au barreau de PARIS, vestiaire #J0033

DÉFENDERESSE
S.A.S. [UR] SANTÉ (anciennement MYLAN S.A.S.) [Adresse 1] [Localité 3]
représentée par Maître Denis SCHERTENLEIB de la SAS SCHERTENLEIB AVOCATS, avocat au barreau de PARIS, vestiaire #A0948

Copies délivrées le : - Maître [T] #J33 (exécutoire) - Maître [K] #A948 (ccc) COMPOSITION DU TRIBUNAL
Madame Irène BENAC, Vice-présidente Madame Anne BOUTRON, Vice-présidente Monsieur [U] [Z], Juge
assistés de Monsieur Quentin CURABET, Greffier
DEBATS
A l'audience du 14 Avril 2023 tenue en audience publique devant Irène BENAC et Arthur COURILLON-HAVY, juges rapporteurs, qui sans opposition des avocats ont tenu seuls l'audience, et après avoir entendu les conseils des parties, en ont rendu compte au Tribunal, conformément aux dispositions de l'article 805 du Code de Procédure Civile.
Avis a été donné aux parties que le jugement serait rendu par mise à disposition au greffe le 07 Juillet 2023, puis prorogé, en dernier lieu, le 20 Octobre 2023.
JUGEMENT
Prononcé publiquement par mise à disposition au greffe Contradictoire En premier ressort

EXPOSÉ DES FAITS ET DE LA PROCÉDURE
1. La société de droit des États-Unis ‘[D] [R] and company' (la société [D] [R]) est titulaire du brevet européen désignant la France EP 1 313 508 (ci-après le brevet), portant en substance sur l'utilisation d'un antifolate, le pemetrexed disodique, en combinaison avec la vitamine B12 dans le traitement du cancer. Ce brevet a été demandé le 15 juin 2001 sous priorité de plusieurs demandes des États-Unis des 30 juin 2000, 27 septembre 2000 et 18 avril 2001. Il a été délivré le 18 avril 2007 et a expiré le 15 juin 2021. Le pemetrexed seul était déjà connu à la date de priorité ; il avait déjà fait l'objet d'un brevet déposé en 1990.
2. Avec la société [R] France, qui dit fabriquer en France le pemetrexed disodique pour le compte des sociétés du groupe [D] [R], elle reproche à la société [UR] la commercialisation d'une spécialité générique de pemetrexed sous la forme d'un sel différent, le pemetrexed diarginine, en contrefaçon du brevet selon elles. La société [UR] estime pour sa part le brevet nul et conteste le caractère contrefaisant de son médicament, le Pemetrexed Mylan. La société [R] France fonde sa demande sur les faits de contrefaçon mais la qualifie de concurrence déloyale, ce que la société [UR] conteste également.
3. Le brevet a fait l'objet d'une opposition devant l'office européen des brevets (l'Office), rejetée, et a fait l'objet de très nombreux procès en Europe. Il n'a pas été annulé par une décision définitive. D'autres spécialités génériques, identiques ou différentes, ont été jugées contrefaisantes, parfois en infirmant un premier jugement écartant la contrefaçon.
4. La société [D] [R] et la société [R] France (ensemble, les sociétés [R]) ont assigné le 19 novembre 2019 la société [UR], alors dénommée Mylan, en contrefaçon du brevet. Une demande de mesures provisoires en cours de procédure a finalement été abandonnée. L'instruction a été close le 8 septembre 2022.
5. Dans leurs dernières conclusions (5 juillet 2022) les sociétés [R], qui résistent aux demandes adverses, demandent, avec exécution provisoire, d'une part de voir reconnaitre que l'exploitation du Pemetrexed Mylan contrefait toutes les revendications du brevet, d'autre part de condamner « en conséquence » la société [UR] à payer une provision de 2 500 000 euros à la société [R] France et de lui ordonner, en vue de l'établissement définitif de leur préjudice, de leur communiquer plusieurs types d'informations concernant la période du 1er décembre 2014 au 15 juin 2021 (sous astreinte), sous le contrôle du juge de la mise en état, dans le cadre d'un cercle de confidentialité auquel n'auront accès qu'un représentant de chaque partie et les avocats. Elles demandent en outre la condamnation de la défenderesse à leur payer in solidum 254 815 euros au titre de l'article 700 du code de procédure civile et les dépens (avec recouvrement par leur avocat).
6. Dans ses dernières conclusions (1er septembre 2022), la société [UR] soulève l'irrecevabilité de la société [R] France à agir en contrefaçon du brevet, résiste à l'ensemble des demandes y compris l'exécution provisoire, demande reconventionnellement de déclarer le brevet nul, et de condamner in solidum les sociétés [R] à lui payer 100 000 euros au titre de l'article 700 du code de procédure civile, subsidiairement d'exclure la société [R] France du cercle de confidentialité.

MOTIVATION
I . Demande reconventionnelle en nullité du brevet Page 4 1. Présentation du brevet Page 4 2. Nouveauté s'agissant d'une application thérapeutique ultérieure Page 5 3. Activité inventive Page 9 4. Suffisance de description des revendications Page 17 a. Revendications 1 à 11 (réalisation de l'effet technique) Page 18 b. Revendications 12 à 14 (formulation impossible à mettre en oeuvre) Page 19 5. Extension de l'objet Page 20 II . Demandes de la société [D] [R] en contrefaçon du brevet Page 21 1. Principe de responsabilité Page 21 a. Portée du brevet à l'égard des autres sels de pemetrexed Page 24 Contrefaçon littérale Page 24 Contrefaçon par équivalence Page 24 b. Vente de pemetrexed seul Page 26 c. Conclusion sur la contrefaçon Page 26 2. Réparation et autres mesures Page 27 III . Demandes de la société [R] France en concurrence déloyale Page 28 IV . Dispositions finales Page 29

I . Demande reconventionnelle en nullité du brevet
7. En application de l'article L. 614-12 du code de la propriété intellectuelle, la nullité du brevet européen est prononcée en ce qui concerne la France par décision de justice pour l'un quelconque des motifs visés à l'article 138, paragraphe 1, de la Convention de Munich (la Convention sur le brevet européen, ci-après la Convention), lequel est ainsi rédigé :
« (1) Sous réserve de l'article 139, le brevet européen ne peut être déclaré nul, avec effet pour un État contractant, que si :
a) l'objet du brevet européen n'est pas brevetable en vertu des articles 52 à 57 ;
b) le brevet européen n'expose pas l'invention de façon suffisamment claire et complète pour qu'un homme du métier puisse l'exécuter ;
c) l'objet du brevet européen s'étend au-delà du contenu de la demande telle qu'elle a été déposée ou, lorsque le brevet a été délivré sur la base d'une demande divisionnaire ou d'une nouvelle demande déposée en vertu de l'article 61, si l'objet du brevet s'étend au-delà du contenu de la demande antérieure telle qu'elle a été déposée ;
(...). »

1 . Présentation du brevet
8. Il ressort de la description du brevet (et entre parenthèses des explications apportées par les parties) que le pemetrexed fait partie de la classe des antifolates dont la propriété est d'inhiber une ou plusieurs enzymes nécessitant des folates (lesquelles sont nécessaires à la réplication de l'ADN, donc à la multiplication des cellules), ce qui leur confère un effet antinéoplasique (c'est-à-dire anticancéreux), mais que leur effet, qui n'est pas spécifique aux cellules cancéreuses, entraine potentiellement une toxicité grave allant jusqu'à la mort, ce qui limite voire empêche leur utilisation. Le brevet énumère plusieurs tentatives antérieures pour atténuer cette toxicité, qui se sont révélées insuffisantes : l'administration de stéroïdes, d'acide folique ou, pour éviter les maladies infectieuses, des composés rétinoïdes tels que la vitamine A, ou des compléments de vitamine B12, folate et vitamine B6.
9. La description expose alors qu'il a été constaté, de manière surprenante et inattendue, que certains effets toxiques des antifolates en général et du pemetrexed disodique en particulier, tels que la mortalité et les effets non hématologiques (fatigue et éruptions cutanées) pouvaient être significativement réduits, sans affecter l'activité thérapeutique, par un agent réducteur de l'acide méthylmalonique, tel que la vitamine B12, éventuellement combiné à un agent de liaison à la protéine fixant les folates [la FBP], tel que l'acide folique, ce qui a été confirmé par des essais menés sur des souris puis sur des patients atteints de cancer.
10. Elle indique que « la présente invention concerne en règle générale une utilisation dans la fabrication d'un médicament pour réduire la toxicité associée à l'administration d'un antifolate à un mammifère par l'administration audit mammifère d'une quantité efficace dudit antifolate en combinaison avec un agent qui abaisse l'acide méthylmalonique comme la vitamine B12 » (p. 4, l. 18-23).
11. Le brevet comprend 14 revendications, toutes invoquées dans le présent litige, la revendication 1 étant ainsi rédigée :
« 1. Utilisation du pemetrexed disodique dans la fabrication d'un médicament pour une utilisation dans une thérapie en combinaison destinée à inhiber la croissance tumorale chez des mammifères auxquels ledit médicament doit être administré en combinaison avec la vitamine B12 ou un dérivé pharmaceutique de celle-ci [parmi une liste de tels dérivés]. »
12. Les revendications 2 à 11, dépendantes, portent sur l'ajout, dans la combinaison, d'un « agent de liaison à la protéine fixant les folates » choisi parmi une liste, dont l'acide folique (revendication 2), l'utilisation en particulier de l'acide folique (3), de la vitamine B12 ou de certains de ses dérivés en particulier (4 et 5), la séquence d'administration (6 à 9), la forme d'administration (10 et 11).
13. La revendication 12, indépendante, est ainsi rédigée :
« 12. Produit contenant du pemetrexed disodique, de la vitamine B12 ou un dérivé parmaceutique de celle-ci [parmi la même liste que dans la revendication 1] et, éventuellement, un agent de liaison à la protéine fixant les folates choisi dans le groupe constitué de [certains composants dont l'acide folique], sous forme d'une préparation combinée pour l'utilisation simultanée, séparée ou successive dans l'inhibition de la croissance tumorale. »
14. Les revendications 13 et 14, dépendantes de la revendication 12, précisent le composé dérivé de la B12 ou l'agent de liaison contenu dans le produit.

2 . Nouveauté s'agissant d'une application thérapeutique ultérieure
Moyens des parties
15. La société [UR], tout en indiquant par ailleurs ne pas contester par principe la brevetabilité des nouvelles applications thérapeutiques de produits déjà connus, via des revendications dites de « type suisse », telle qu'elle a été admise depuis les années 1980 par l'Office européen, rappelle que la lettre de la Convention sur le brevet européen dans sa version applicable au présent brevet interdit les brevets de nouvelle utilisation thérapeutique, relativise alors la portée de la position de l'Office dans l'ordre juridique national, et soutient qu'en tout état de cause tant la position de l'Office que la jurisprudence française imposent dans un tel cas une condition non remplie en l'espèce, à savoir que pour être brevetable, la nouvelle utilisation thérapeutique d'un produit connu doit poursuivre « un but nouveau » qui doit être spécifié dans la revendication, alors qu'ici le brevet revendique l'usage d'un produit connu, le pemetrexed, pour une utilisation déjà connue, le traitement des cancers, nonobstant les éventuelles innovations « extérieures » telles que la combinaison avec d'autres substances, et indépendamment de l'effet sur la toxicité puisque celui-ci n'est pas revendiqué. Elle estime que le brevet aurait pu valablement revendiquer (comme dans la demande initiale) l'usage de la B12 pour réduire la toxicité du pemetrexed, mais que la protection conférée aurait alors été différente, tandis qu'ici le brevet revient selon elle à recréer artificiellement un monopole sur le pemetrexed.
16. La société [D] [R] expose que toute nouvelle utilisation thérapeutique d'un composé connu est brevetable à condition qu'elle soit nouvelle et inventive, et qu'ici la nouvelle utilisation est le recours à une thérapie de combinaison avec la vitamine B12, produisant un effet technique nouveau, à savoir la réduction de la toxicité du pemetrexed sans affecter négativement son efficacité thérapeutique dans le traitement du cancer, sans qu'il soit besoin de revendiquer cet effet dès lors que l'utilisation, elle, est bien spécifiée dans la revendication.
Appréciation du tribunal
17. La Convention sur le brevet européen de 1973 (la Convention), dans sa version applicable au présent brevet, délivré avant l'entrée en vigueur de la révision adoptée en 2000 sans qu'une disposition transitoire ne lui applique rétroactivement celle-ci, interdit de breveter les méthodes thérapeutiques, mais permet de breveter les produits pour la mise en oeuvre d'une telle méthode (article 52, paragraphe 4). L'article 54, paragraphe 5 de la Convention, relatif à la nouveauté, précise, en substance, qu'une substance ou composition déjà connue reste brevetable pour la mise en oeuvre d'une application thérapeutique s'il s'agit de sa première application thérapeutique. Il en résulte a priori qu'une application thérapeutique ultérieure d'une substance dont une première application thérapeutique était déjà connue n'est pas brevetable (c'est en cela que diffère la Convention dans sa version modifiée en 2000, en prévoyant désormais à l'article 54, paragraphe 5, que l'exigence de nouveauté n'exclut pas la brevetabilité d'une substance une composition pour toute utilisation spécifique dans une méthode thérapeutique à condition que cette utilisation soit nouvelle).
18. Néanmoins, l'office européen des brevets (l'Office), depuis une série de décisions anciennes (G 1/83, G 5/83, G 6/83) admet la brevetabilité des nouvelles applications thérapeutiques, dans le cadre de l'ancienne version de la Convention, sous une formulation indirecte, dite de type suisse, consistant à revendiquer non pas le produit dans un usage thérapeutique, comme le permet la Convention aujourd'hui, mais l'utilisation du produit (la substance ou composition) pour obtenir un médicament destiné à une application thérapeutique (déterminée, nouvelle et inventive). Cette position de l'Office est demeurée constante (voir notamment, en 2010, G 2/08, [I]), a été validée par la révision de la Convention, et a été suivie dans son principe par la jurisprudence des Etats parties à la Convention, dont la France, ce que la société [UR], au-delà de l'apparente contradiction du détail de son argumentation, ne conteste pas. Au demeurant, la Cour de cassation reconnait l'objectif d'interprétation convergente des textes européens et nationaux (Cass. Com., 30 aout 2023, no20-15.480, point 9).
19. Dans le même sens, ni la jurisprudence ni l'Office n'exigent un « but » nouveau.
20. Dans ce cadre, les parties s'opposent en substance sur deux points : 1) le principe de l'usage d'une substance en combinaison avec d'autres est-il susceptible d'être un usage nouveau de cette substance ? 2) en supposant qu'il soit requis que cet usage entraine un effet technique nouveau, cet effet doit-il être expressément revendiqué, et quel est cet effet au cas présent (le traitement du cancer ou la réduction de la toxicité du pemetrexed) ?
21. S'agissant du type d'application thérapeutique susceptible d'être nouvelle, rien ne justifierait d'en figer l'analyse par une liste de catégories préétablies, et de la même manière qu'il est admis qu'une posologie ou un mode d'administration est susceptible d'être nouveau (voir à nouveau G 2/08), une application en combinaison peut être également nouvelle. C'est également en ce sens qu'a jugé la division d'opposition de l'Office à l'égard du présent brevet (à son point 2.4, pièce [R] no11 p. 5). Au cas présent, il est constant que l'utilisation du pemetrexed en combinaison avec la vitamine B12 (pour le traitement des cancers) n'était pas comprise dans l'état de la technique. Le brevet revendique donc l'usage du pemetrexed dans la fabrication d'un médicament destiné à une utilisation déterminée et nouvelle.
22. S'agissant de l'exigence d'un effet technique, il est acquis qu'en règle générale il s'agit d'une condition soit du caractère inventif soit de la suffisance de description de l'invention (voir G 1/03, point 2.5.2, 3e § pour une délimitation) et non de sa nouveauté, et il ne ressort pas avec certitude des décisions de l'Office que celui-ci y voie également une condition spécifique pour apprécier la nouveauté d'une application thérapeutique. Toutefois, la distinction entre le fait d'apprécier l'effet technique dès le stade de la nouveauté, ou seulement au stade de l'activité inventive, pour autant qu'elle puisse avoir une incidence en théorie (elle a été débattue devant la Cour de cassation pour l'arrêt de la chambre commerciale du 6 décembre 2017, no15-19.725, sans que la Cour ait finalement eu à la trancher), n'en a aucune au cas présent : pour être brevetable, la nouvelle utilisation revendiquée doit avoir un effet technique, et les parties n'exposent pas en quoi la solution pourrait être différente selon que cet effet technique est examiné au stade de la nouveauté ou au stade de l'activité inventive. Il peut donc y être répondu ici sur la nouveauté comme l'ont fait les parties, pour répondre au moyen de la société [UR] selon lequel cet effet aurait dû être expressément revendiqué.
23. Il ressort de la description du brevet que l'invention se propose de résoudre un problème technique relatif à la toxicité des antifolates et en particulier du pemetrexed (disodique). Son problème technique allégué est donc, de façon évidente, la réduction de la toxicité du pemetrexed sans affecter son efficacité thérapeutique. Le traitement des tumeurs fait certes partie de l'application thérapeutique revendiquée (il s'agit d'une application en combinaison avec la B12 pour traiter les tumeurs) mais n'est pas l'effet technique spécifique de cette application thérapeutique : l'effet de la combinaison n'est pas de traiter le cancer mais de réduire la toxicité causée en le faisant. Par ailleurs la réalité de cet effet technique n'est pas contestée en l'espèce au titre de la nouveauté ou de l'activité inventive (il l'est au titre de la suffisance de description, abordée plus loin).
24. Quant à savoir si cet effet aurait dû être revendiqué, aucune des décisions communiquées par les parties, qu'elles soient françaises ou émanant de l'Office, ne va en ce sens, et aucun argument ne soutient sérieusement une telle exigence.
25. En premier lieu, c'est par une erreur d'analyse que la société [UR] déduit une telle obligation des décisions de l'Office ou de la jurisprudence. En effet, l'arrêt de la Cour de cassation qu'elle cite (Cass. Com., 6 décembre 2017, no15-19.726, rendu le même jour et sur le même brevet que l'arrêt précité, et qui constitue à la connaissance du tribunal le seul arrêt motivé concernant une application thérapeutique ultérieure) énonce seulement que l'obtention d'un « effet thérapeutique » « est une caractéristique technique fonctionnelle de la revendication » de sorte que pour que l'invention soit suffisamment décrite la personne du métier doit être en mesure de retrouver cet effet dans la description. En d'autres termes, quelle que soit la lettre des revendications, l'effet thérapeutique (donc un effet technique) est nécessairement tenu pour revendiqué. Cet arrêt reprend au demeurant les termes de décisions de l'Office, citées par la société [UR] elle-même, qui estiment également que l'effet technique « est une caractéristique technique qui qualifie l'invention » et qui indiquent clairement que « la nouvelle utilisation peut correspondre à l'obtention d'un effet technique qui vient d'être découvert et qui est décrit dans le brevet » sans jamais exiger expressément que cet effet soit explicitement revendiqué (G 2/88, points 9.1 et 10.3, pièce [UR] no97, pp. 23 et 25 ; voir également G 2/21, point 74, qui rappelle qu'en matière de seconde application thérapeutique, l'effet technique est un élément de la revendication, donc que sa réalisation est en principe une question de suffisance de description).
26. En second lieu, au-delà même de l'absence de décision allant en ce sens, la société [UR] n'expose pas en quoi il résulterait de la Convention que l'effet technique d'une invention devrait être explicitement revendiqué lorsqu'il s'agit d'une invention de nouvelle application thérapeutique. Sauf à ajouter au texte une condition qu'il ne contient pas, il est donc indifférent que l'effet technique soit explicitement revendiqué.
27. Ainsi, la revendication 1 (et par suite les autres revendications, dépendantes ou portant sur le produit correspondant) porte sur une application thérapeutique déterminée et nouvelle d'une substance connue, et est formulée d'une façon (de « type suisse ») qui permet de considérer l'invention comme nouvelle en vertu de l'article 54, paragraphe 5 de la Convention (dans sa rédaction antérieure à la révision de 2000).

3 . Activité inventive
Documents de l'art antérieur cités
28. Les parties citent les documents suivants pour établir l'état de la technique et les connaissances générales de la personne du métier à la date de priorité du brevet, qui seront identifiés dans la présente décision comme l'ont fait les parties (en général), par le nom souligné ci-dessous :
- [N], Antifolate Drugs in Cancer Therapy [Les Médicaments antifoliques dans le traitement du cancer], 1999, partiellement communiqué (pièce [UR] no36). Il s'agit d'un recueil de 22 articles, en autant de chapitres, dont sont invoqués les chapitres 8 et 12, soit respectivement : - [LD], Preclinical Pharmacology Studies and the Clinical Developement of a [Localité 7] Multitargeted Antifolate, MTA (LY231514) [Etudes de pharmacologie préclinique et développement clinique d'un nouvel antifolate multicible (etc)] ; il s'agit du pemetrexed ; - [P], Preclinical and Clinical Evaluation of the Glycinamide Ribonucleotide Formuyltransferase Inhibitors Lometrexol and LY309887 [Evaluation préclinique et clinique des inhibiteurs de la glycinamide ribonucléotide formyltransférase Lométrexol et LY309887] ; - la société [UR] cite en outre un extrait du chapitre 2 (La Biochimie des folates).
- [ZR], [O] and Vitamin B12, in Proceedings of the Nutrition Society [[O] et vitamine B12, in Travaux de la Société de nutrition], 1999 (pièce [UR] no35).
- [E], Essential Nutrients in Carcinogenesis, in Advances in Experimental Medicine and Biology volume 206 [Nutriments essentiels dans la carcinogénèse, in Avancées en médecine et biologie expérimentales, volume 206], 1986 (basé sur un symposium de 1985, dates dont la preuve est suffisamment rapportée) (pièce [UR] no37).
- [L], An Overview of [O] Metabolism: Features Relevant to the Action and Toxicities of Antifolate Anticancer Agents, in Seminars in Oncology, Vol. 26 No 2 Suppl. 6 [Vue d'ensemble du métabolisme des folates : caractéristiques pertinentes pour l'action et les toxicités des agents anticancéreux antifolates, in Colloques d'oncologie, Vol. 26 No 2, Suppl 6], avril 1999 (pièce [UR] no38).
- [OD], Role of Folic Acid in Modulating the Toxicity and Efficacy of the Multitargeted Antifolate, LY231514, in Anticancer research [Rôle de l'acide folique dans la modulation de la toxicité et de l'efficacité de l'antifolate multiciple LY231514, in Recherche anticancer], 1998 (le LY231514 est le pemetrexed) (pièce [UR] no39).
- [C], Weekly lometrexol with daily oral folic acid is appropriate for phase II evaluation [Le lometrexol en prise hebdomadaire avec de l'acide folique en prise quotidienne par voie orale peut être utilisé pour une évaluation en phase II], 2 janvier 2000 (pièces [UR] no40 et 41).
- [G], Sensitivity of Serum MMA and Total Homocysteine Determinations for Diagnosing Cobalamin and [O] Deficiencies, in The American Journal of Medicine, volume 96 [Sensibilité du MMA sérique et déterminations de l'homocystéine totale pour le diagnostic des carences en cobalamine et en folates], 1994 (pièce [UR] no42).
- [B] I, Relationship of vitamin metabolite profile to toxicity, *2139, in Proceedings of ASCO volume 17 [Relation antre le profil de métabolites de vitamines et la toxicité in Travaux de l'ASCO volume 17], 1998. Il s'agit d'un abrégé (pièce [UR] no43).
- [F], Relationship of vitamin metabolite profile, drug exposure, and other patient characteristics to toxicity, in Annals of Oncology [Relation antre le profil de métabolites de vitamines, l'exposition au médicament et d'autres caractéristiques du patient avec la toxicité, in Annales d'oncologie], 1998 (pièce [UR] no44).
- IBIS Guide to Drug-Herb and Drug-Nutrient Interactions [Guide IBIS des interactions herbe-médicament et nutriment-médicament], 1999 (pièce [UR] no68).
- [M], The Effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis, in Arthritis and Rheumatism [Effet d'une supplémentation par de l'acide folique sur la toxicité du méthotrexate à faible dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, in Arthrite et rhumatisme], 1990 (pièce [UR] no102).
- [H] I, A Phase I and Pharmacokinetic (PK) Study of the Multitargeted Antifol (MTA) LY231514 with Folic acid (Meeting abstract), American Society of Clinical Oncology (ASCO), 1998 ASCO Annual Meeting [Etude de phase I et pharmacocinétique de l'antifolate multi-cible (AMT) LY231514 avec de l'acide folique (résumé de colloque), rencontres annuelles 1998 de la Société américaine d'oncologie clinique], 1998 (pièce [R] no53)
- [H] II, idem, in Annals of Oncology, Supplements 4 to Volume 9 [idem, in Annales d'oncologie], 1998 (pièce [R] no54).
- [J], A Phase I Evaluation of LY231514, a [Localité 7] Multitargeted Antifolate, administered every 21 days, in Proceedings of ASCO vol. 15, Abstract 1559 [Evaluation de phase I du LY231514, un nouvel antifolate multi-cible, administré tous les 21 jours, in Travaux de l'ASCO, résumé 1559], 15 mai 1996 (pièce [R] no57, recommuniquée à l'identique en pièce no62).
- [A], A Phase I clinical study of the antipurine antifolate lometrexol (DDATHF) given with oral folic acid, in Investigational New Drugs 14: 325-335 [Etude de phase I du nouvel antifolate antipurine lometrexol (DDATHF) administré avec de l'acide folique oral], 1996 (pièce [R] no58).
- [ND], extrait de la fiche du dictionnaire [ND] de 1999 concernant la vitamine B12 (pièce [R] no32).
- Receptagen, demande de brevet WO 96/08515 intitulée (traduite en français) Anti-récepteurs et inhibiteurs de croissance des récepteurs et des sites de liaison de la vitamine B12 / Transcobalamine II, publié en 1996 (pièce [R] no41).
- RCP du Tomudex, Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du tomudex, nom commercial du raltitrexed, un autre antifolate, aux États-Unis, février 1998 (pièce [R] no63).
Moyens des parties
Viatris
29. La société [UR] soutient à titre principal que l'invention réside dans la combinaison du pemetrexed avec de la vitamine B12 pour inhiber la croissance tumorale, ce qui n'a aucun effet à cet égard, et n'est donc pas inventif.
30. Subsidiairement, à supposer que le problème technique soit de réduire les effets toxiques de l'antifolate pemetrexed disodique sans affecter son efficacité thérapeutique, la société [UR] soutient que la personne du métier est une équipe composée d'un oncologue et d'un biochimiste connaissant le cycle des folates et le mode d'action des médicaments antifolates, et lui prête ainsi des connaissances générales, illustrées par les documents [N], [ZR] et [E], selon lesquelles le cycle des folates, que les antifolates cherchent à perturber, est lié à un autre cycle, celui de la méthylation, par l'intermédiaire d'une enzyme, la méthionine synthase, dépendant de la vitamine B12, laquelle est ainsi nécessaire au bon fonctionnement des deux cycles, une carence en B12 se traduisant par une pseudo-carence en folates dans leur forme utilisable dans le cycle de l'ADN.
31. Elle estime également de façon générale que la recherche d'une solution à la première partie du problème technique (réduire la toxicité) implique la seconde (préserver l'efficacité), car aucune recherche ne serait menée sur celle-là si celle-ci n'était pas atteinte (cela reviendrait à « tuer les patients »), de sorte qu'il n'est pas nécessaire selon elle de vérifier l'effet sur l'efficacité dans chaque antériorité.
32. Dans ce cadre, elle estime que l'homme du métier était incité à administrer de la B12 pour deux raisons distinctes.
33. En premier lieu, elle soutient que l'art antérieur enseigne que les folates (ou l'acide folique) ont un effet favorable sur la toxicité des antifolates ([L]), dont le lometrexol ([C], [N]) mais en particulier le pemetrexed ([N], [OD]), sans réduire son efficacité (car la dose peut être considérablement augmentée grâce à la diminution de la toxicité) ce qui améliorerait in fine la sélectivité antitumorale du médicament ([OD]). Que les données du document [OD] viennent d'une étude sur des souris et non des humains ne lui fait pas perdre sa pertinence, estime-t-elle, car il est impossible éthiquement d'étudier en premier lieu la toxicité d'un produit sur les humains.
34. Or, explique-t-elle, puisque la personne du métier sait que la B12 est nécessaire à l'efficacité des folates, elle considèrera que l'ajout de B12 permet de garder des quantités de folates actifs élevées, et donc de diminuer la toxicité des antifolates. Elle fait valoir que le lien entre B12 et diminution des effets toxiques a d'ailleurs déjà été fait à propos du lometrexol ([N]), et d'un autre antifolate encore, le méthotrexate (Ibis, [M]).
35. Elle estime que la personne du métier aurait bien consulté les données concernant ces autres antifolates, car le brevet les évoque, ils ont le même mode d'action (chacun inhibe une enzyme du cycle des folates que le pemetrexed inhibe aussi), il y avait à l'époque très peu d'antifolates, et le lometrexol a presque la même structure moléculaire que le pemetrexed. En outre, précise-t-elle, le document [B] I justifie lui-même les études qu'il évoque par des analogies entre différents antifolates, outre que si l'art antérieur enseigne qu'ajouter de l'acide folique et de la B12 réduit la toxicité de deux antifolates, il n'y aurait pas d'invention à proposer la même chose pour un troisième.
36. En deuxième lieu, elle expose que l'art antérieur enseigne d'une part que l'homocystéine, qui est transformée en méthionine dans le cycle de la méthylation qui requiert de la vitamine B12 ([ZR]), dépend donc de cette vitamine, et qu'une déficience en B12 est logiquement liée à l'augmentation du taux d'homocystéine ([N], [G], [L]), d'autre part que ce taux d'homocystéine avant traitement est corrélé à la toxicité du pemetrexed pendant le traitement ([L], [B] I et II), ce dont elle déduit que la personne du métier était incitée à utiliser la vitamine B12 pour réduire le taux d'homocystéine et donc la toxicité du pemetrexed. Cette utilisation devait ainsi être simplement confirmée expérimentalement si besoin, donc par des essais de routine.
37. Plus généralement, le fait que la B12 soit évoquée dans l'art antérieur sous l'angle d'une déficience n'aurait pas empêché selon elle d'envisager une supplémentation même en l'absence de déficience, car la question n'est pas de savoir s'il y a une déficience mais si la B12 a une incidence sur la toxicité des antifolates. Elle souligne qu'au demeurant, pour l'acide folique, l'art antérieur enseigne une supplémentation même sans carence.
38. Elle conteste tout préjugé contre l'usage de la B12, estimant que les deux éléments invoqués en ce sens ([ND], Receptagen) sont trop limités. Elle estime également qu'il suffit pour écarter l'activité inventive qu'un ou deux documents mènent à l'invention, indépendamment de ce que d'autres documents ne mettent pas la personne du métier sur le chemin de l'invention.
[W]
39. La société [D] [R] fait valoir à titre liminaire des « indicateurs objectifs » d'activité inventive que sont selon elle l'importance du progrès technique apporté à un problème ancien, malgré un préjugé à l'encontre de l'usage de la vitamine B12 et ayant donné lieu à la seule application autorisée du pemetrexed à ce jour. Elle estime de façon générale que l'argumentation de la société [UR] relève d'une démarche a posteriori et qu'il faut au contraire rechercher si l'invention découlait raisonnablement et logiquement de l'art antérieur, au regard de l'entier problème technique, à savoir non seulement la réduction de la toxicité mais aussi le maintien de l'efficacité thérapeutique du pemetrexed, qu'elle reproche à la société [UR] de négliger. La personne du métier est selon elle un oncologue spécialisé dans les antifolates, qui a des connaissances en biochimie, mais pas celles d'un biochimiste spécialisé faisant partie d'une équipe de recherche : elle fait valoir qu'une telle définition extensive n'a été retenue par aucune juridiction.
40. Elle soutient que les documents invoqués ne font, pour certains, pas partie de l'état de la technique, car ils concernent le domaine de la nutrition, sans lien avec le cancer ([ZR], [G]), ou sont en lien avec une autre maladie (Ibis, [M]). Elle estime également que la personne du métier n'aurait pas consulté des documents concernant un autre antifolate tel que le lometrexol ([P], [L], [A], [C]) ou le méthotrexate (Ibis et [M] encore), car ces produits ont un mode d'action différent, outre que le lometrexol n'avait pas été autorisé donc n'aurait pas été consulté pour résoudre le problème technique. Elle estime que la combinaison des chapitres 8 et 12 de [N] ([LD], [P]) résulte d'un raisonnement a posteriori et que rien n'y incitait la personne du métier, et se prévaut à l'égard de plusieurs documents d'une attestation de leurs auteurs respectifs selon laquelle aucun d'eux ne menait à l'invention.
41. Dans ce cadre, elle conteste de façon générale que l'état de la technique suggérât ou envisageât une supplémentation en B12 en combinaison avec du pemetrexed pour en réduire la toxicité tout en en maintenant l'efficacité thérapeutique.
42. En particulier, elle soutient, en premier lieu, que la supplémentation en acide folique n'était pas enseignée par l'art antérieur, faisant valoir que les documents invoqués en ce sens par la société [UR] soit s'appuient seulement sur une étude concernant des souris, peu prédictive pour les humains, et révèlent indirectement une diminution de l'efficacité car lors de l'étude la dose de pemetrexed a été multipliée par 100 ([LD] et [OD]), soit portent sur le lometrexol ([P]) voire, en outre, ne mentionnent pas l'effet thérapeutique ([L], qui ne ferait que référence à [A]), et sont tous contredits par une étude postérieure, spécifique au pemetrexed et portant sur des humains, donc plus pertinente ([H] I et II, éventuellement comparés avec [J]), révélant non seulement la baisse considérable d'efficacité du pemetrexed lors d'une supplémentation en acide folique mais aussi l'apparition d'autres toxicités (rénales notamment) en augmentant la dose de pemetrexed. Un dernier document ([C]), quoique postérieur, présente selon elle les mêmes défauts et ignore les études [H]. Au contraire, ajoute-t-elle, le RCP du tomudex (raltitrexed), autre antifolate, contre-indiquait expressément l'acide folique, qui pouvait interférer avec son action.
43. Elle conteste qu'il puisse s'en inférer une incitation à supplémenter les patients en B12 : outre qu'ils ne devraient pas être inclus dans l'état de la technique, les documents sur lesquels s'appuie la société [UR] ne font selon elle au mieux que des suggestions spéculatives, partielles et générales sur un produit dont le développement avait déjà été suspendu ([P]), alors qu'il était établi à la date de priorité que la toxicité du pemetrexed n'était pas corrélée à l'acide méthylmalonique ([B]), qui serait le marqueur spécifique de la B12 ([ZR]). Elle reproche également à la société [UR] de faire une présentation erronée de la B12 et de son impact, en isolant et exagérant l'importance de l'enzyme méthionine synthase (nécessaire au cycle de la méthylation) dans le cycle des folates alors que le propre schéma du document [ZR] montre d'autres sources de folates utilisables dans le cycle de l'ADN, outre que, rappelle-t-elle, rien n'indiquerait un problème du statut de la B12 chez les patients traités au pemetrexed.
44. En deuxième lieu, la société [D] [R] conteste la pertinence alléguée du niveau d'homocystéine. Elle expose d'abord qu'est seulement démontré un lien entre le taux d'homocystéine avant le traitement par pemetrexed et la toxicité pendant ce traitement (et non une variation de l'homocystéine à cause du pemetrexed), simple corrélation préalable qui n'aurait pas incité la personne du métier à réduire ce taux, et conteste ensuite le lien entre taux d'homocystéine et B12, faisant valoir que ce taux est un marqueur non spécifique de la B12, contrairement à l'acide méthylmalonique, lequel, précisément, serait sans lien avec la toxicité selon l'art antérieur ([B] I).
Appréciation du tribunal
45. En application de l'article 56 de la Convention de Munich, une invention est considérée comme impliquant une activité inventive si, pour un homme du métier, elle ne découle pas d'une manière évidente de l'état de la technique.
46. Pour apprécier l'activité inventive d'un brevet, il convient de déterminer d'une part l'état de la technique, d'autre part le problème technique objectif à résoudre, et enfin d'examiner si l'invention revendiquée aurait été évidente pour la personne du métier. Les éléments de l'art antérieur ne sont destructeurs d'activité inventive que si, pris isolément ou associés entre eux selon une combinaison raisonnablement accessible à la personne du métier, ils permettaient à l'évidence à ce dernier d'apporter au problème résolu par l'invention la même solution que celle-ci.
47. La personne du métier est celle du domaine technique où se pose le problème que l'invention, objet du brevet, se propose de résoudre (Cass. Com., 20 novembre 2012, no11-18.440). Ce problème est, ici, comme exposé à la partie précédente, la réduction de la toxicité du pemetrexed sans affecter son efficacité dans le traitement des cancers. La personne du métier est donc spécialiste du traitement du cancer, en particulier par des antifolates, et connait leur mécanisme d'action et leur métabolisme.
48. La société [UR] n'allègue pas qu'au regard de l'état de la technique le plus proche, le problème technique tel qu'il ressort du brevet doive être reformulé. Elle allègue seulement à titre principal que la solution technique apportée par l'invention serait limitée au traitement du cancer sans tenir compte de la réduction de la toxicité, ce dont il a déjà été démontré ci-dessus qu'elle était fantaisiste (cf point 23).
49. Les documents [LD] et [OD] enseignent, à partir d'une étude sur des souris, qu'une supplémentation en acide folique réduit considérablement la toxicité du pemetrexed tout en préservant (voire améliorant légèrement) son efficacité antitumorale, et estiment qu'il en résulte une meilleure sélectivité antitumorale du médicament. Que cela passe par une augmentation de la dose de pemetrexed est indifférent, le problème technique n'étant pas de limiter cette dose. Ces résultats vont dans le même sens que ceux obtenus pour d'autres antifolates, en particulier le lometrexol, comme l'indiquent les documents [P] ou [A], ce dernier étant évoqué par le document [L] qui estime cette constatation « sans surprise ». Certes, le document [H] I mentionne une réponse tumorale chez un patient seulement, sur les 21 traités avec du pemetrexed et de l'acide folique lors de l'étude dont il fait état, ce qui est très peu, alors que le document [J], à propos d'une étude de phase I sans mentionner l'acide folique, fait état d'une réponse (minimale ou partielle) chez 10 des 37 patients suivis. Toutefois, ces seuls résultats apparemment décevants ne sont que deux résumés d'études de phase I, dont l'objectif était d'abord d'étudier la toxicité et dont le protocole n'est au demeurant pas entièrement détaillé, ce qui limite la possibilité de les comparer entre elles. Ils ne contredisent donc pas entièrement la piste apparemment prometteuse par ailleurs de la supplémentation en acide folique. Il en résulte que la personne du métier était incitée à vérifier par des opérations de routine l'effet de l'acide folique sur la toxicité et l'efficacité du pemetrexed pour les humains.
50. Le document [L] expose plus généralement le métabolisme des folates en lien avec l'action et la toxicité des médicaments anticancéreux antifolates. Il considère notamment comme acquis que la supplémentation en acide folique réduit la toxicité des antifolates, bien que le niveau des folates ne soit pas corrélé avec cette toxicité. Dans ce cadre, il enseigne que l'acide folique, en plus de son action sous différentes formes dans plusieurs réactions menant à la synthèse de l'ADN, intervient également dans les réactions cellulaires de méthylation, une fois réduit en 5-méthyltétrahydrofolate, dont le groupe méthyle est utilisé par l'enzyme méthionine synthase pour transformer d'une part ce méthyltétrahydrofolate en tétrahydrofolate, d'autre part l'homocystéine en méthionine, laquelle participe alors aux réactions de méthylation de la cellule et est régénérée en homocystéine. La réaction catalysée par la méthionine synthase requiert, en outre, de la vitamine B12. Il conclut qu'un manque tant de B12 que de folate entraine une augmentation du niveau plasmatique d'homocystéine (faisant référence sur ce point au document [G]), et termine en rappelant que le niveau d'homocystéine prédit la toxicité du pemetrexed, en renvoyant au document [B] I.
51. Le document [B] I, en effet, faisant état d'essais de phase II, enseigne qu'une corrélation a été observée entre les niveaux d'homocystéine avant le traitement au pemetrexed et l'apparition de certaines toxicités à des niveaux graves pendant ce traitement : la neutropénie et la thrombopénie (qui sont des toxicités hématologiques), des mucites ou des diarrhées (qui sont gastriques). Le niveau maximum d'homocystéine n'a, en revanche, pas changé au cours du traitement. Ce document expose enfin qu'aucune corrélation n'a été observée entre ces toxicités et les autres facteurs testés, dont l'acide méthylmalonique ; or le document [G], notamment, enseigne que l'acide méthylmalonique est un bon marqueur du statut de la vitamine B12.
52. Dans ce cadre, le document [L] apporte à la personne du métier une explication à l'intérêt prédictif du taux d'homocystéine : celui-ci peut agir comme révélateur d'une quantité insuffisante de folates, dont l'effet protecteur est tenu pour acquis par ailleurs. La personne du métier est donc amenée à voir dans l'homocystéine le marqueur du folate, dont il connait le rôle, et non un facteur indépendant sur lequel il serait incité à agir séparément. Le document [B] I confirme donc l'intérêt pour l'acide folique, tout en détournant la personne du métier de la vitamine B12, qui agit certes également sur le taux d'homocystéine mais dont l'autre marqueur, l'acide méthylmalonique, n'est pas lié à la toxicité de l'antifolate. Dans ce cadre, la personne du métier ne peut y voir aucune incitation à vouloir baisser le taux d'homocystéine pour lui-même, et en particulier pas par la B12.
53. On ne peut, a fortiori, y voir une incitation générale à apporter de la B12 pour favoriser le cycle des folates, comme la société [UR] le déduit du seul constat de l'effet favorable de l'acide folique (cf ci-dessus point 34). Il serait en effet paradoxal de vouloir seulement favoriser le cycle des folates en général alors que le but des médicaments antifolates est précisément de le perturber. Il n'est donc pas possible d'affirmer que la personne du métier aurait voulu améliorer par principe et autant que possible l'efficacité du cycle des folates pour améliorer l'effet protecteur de la supplémentation en acide folique (ce qui tend à trouver simplement un antidote au médicament, donc à le neutraliser), en particulier avec de la B12, sauf à ce que l'état de la technique suggère un rôle spécifique à cette molécule allant au-delà d'une simple contribution au bon fonctionnement du cycle des folates.
54. Certes, la société [UR], en s'appuyant sur les documents [ZR] et [E], allègue un rôle particulier à la B12 à travers la réaction de déméthylation du méthyltétrahydrofolate, en ce que l'inhibition de cette réaction bloque in fine l'ensemble du cycle des folates par l'accumulation du folate cellulaire en méthyltétrahydrofolate (qui parvient déjà à la cellule sous cette forme dans l'alimentation naturelle, selon [ZR]). Cependant, le document [ZR] indique que le cycle de la méthylation peut être affecté par une carence en B12 mais aussi en folate ou en vitamine B6 (p. 447, colonne de droite, 2e paragraphe). Ainsi, à supposer même que la personne du métier eût pu consulter ces documents, le premier relevant de la recherche en nutrition, non en pharmacologie, et concernant un lien, entre les folates et la vitamine B12, auquel elle n'avait aucune raison de s'intéresser particulièrement, le second portant en fait sur l'éventuel effet cancérigène du méthotrexate, auquel la personne du métier n'avait pas davantage de raison de s'intéresser pour résoudre le présent problème technique, il en résulte seulement une information sur le caractère indispensable d'un cycle parmi tous ceux qui impliquent les folates et le caractère indispensable à ce cycle de plusieurs éléments, dont les folates eux-mêmes, sans qu'il s'en dégage une indication claire sur les chances de succès, à l'égard du problème technique en cause, de l'usage de la vitamine B12 en particulier. Au mieux, comme l'a relevé la cour fédérale de justice allemande en parlant du document [ZR], il ne s'en infère qu'une perspective « plutôt vague ». Ce n'est qu'a posteriori, une fois l'invention connue, que le rôle de la vitamine B12 apparait utile : les documents [ZR] et [E] permettent rétrospectivement de comprendre l'invention, mais celle-ci n'en découlait pas de façon évidente, même en les combinant avec les autres documents examinés ici.
55. Dans le même sens, le document [P], sur le lometrexol (chapitre 12 de l'anthologie [N]) indique, mais de façon bien plus générale, sans explication technique, que les voies biochimiques des cofacteurs folates nécessitent aussi des quantités adéquates de vitamines B12 et B6, de sorte que le statut de ces trois vitamines (acide folique, B6, B12) pourrait influencer significativement le degré de toxicité pendant la chimiothérapie (p. 270, 4e paragraphe). Cette affirmation, relativement vague en elle-même (il ne s'agit que d'une supposition), s'inscrit seulement dans le cadre d'une description de l'effet favorable d'une supplémentation en acide folique. Elle ne fait, en définitive, que rappeler l'utilité de vérifier l'éventuel impact négatif d'une carence dans d'autres éléments, ce qui est loin d'une incitation à vérifier spécifiquement l'effet d'une supplémentation dans l'un de ces éléments en particulier. Au demeurant, le tribunal observe que s'il faut inclure le document [ZR] dans l'état de la technique, celui-ci, en enseignant que l'acide folique apporté en grande quantité par supplémentation orale se retrouve dans la circulation sanguine sous cette forme, et non sous la forme 5-méthyltétrahydrofolate (p. 442, 1re colonne), implique que la supplémentation en acide folique réduit le besoin en déméthylation des folates, donc en B12, par rapport à l'apport alimentaire normal (lors duquel les folates parviennent à la cellule principalement en tant que 5-méthyltétrahydrofolate).
56. Le document Ibis, quant à lui, fait seulement état, d'une façon très peu claire, d'un effet délétère du méthotrexate sur le niveau de vitamine B12, notamment dans les globules rouges, et sans que l'on puisse en déduire la moindre indication sur l'utilité réelle d'une supplémentation en vitamine B12 dans le cadre d'un traitement chimiothérapeutique par un antifolate en général et par le pemetrexed en particulier (outre qu'il parle d'une autre pathologie, de doses plus faibles de méthotrexate, et justifie expressément son propos par un mode d'action différent du méthotrexate dans cette autre maladie par rapport au cancer...). Le document [M], enfin, émet lui aussi seulement une hypothèse spéculative sur l'utilité de vérifier le niveau de vitamine B12 avant un traitement au méthotrexate, pour la même raison générique que les documents précédents, à savoir que le cycle des folates requiert la présence de B12.
57. Des indications aussi vagues sont d'autant moins suffisantes à créer une espérance de réussite raisonnable ou une incitation pour la personne du métier qu'elles ne sont corroborées par aucun autre élément de l'état de la technique, lequel tend au contraire à marginaliser voire écarter le rôle spécifique de la vitamine B12 : celle-ci n'est jamais mentionnée seule dans le cadre d'un raisonnement spécifique à la toxicité d'un antifolate, sauf par le document [B] I, qui enseigne précisément que le marqueur spécifique de la B12, l'acide méthylmalonique, n'est pas corrélé à la toxicité du pemetrexed. La société [UR] ne conteste pas que l'acide méthylmalonique soit un marqueur pertinent du statut de la B12, mais soutient que l'homocystéine l'est tout autant. Le document [G], dont elle se prévaut, enseigne néanmoins que le niveau d'homocystéine est un meille